Los primeros alumnos del Histórico vivieron intensamente los acontecimientos que tenían lugar en la época: el Pronunciamiento, la victoria de la batalla de Caseros, el Acuerdo de San Nicolás, la secesión de la provincia de Buenos Aires, la invasión a Entre Ríos y el ataque a Concepción del Uruguay, episodio que vale la pena recordar. En noviembre de 1852 hubo un plan de invasión a la provincia de Entre Ríos para evitar la reunión del Congreso General Constituyente en Santa Fe. El 21 de noviembre, desde el mirador del colegio se avistó al invasor y de inmediato, se organizó la defensa de la ciudad bajo las órdenes del Comandante Ricardo López Jordán.

En esa histórica jornada participaron alumnos y personal del establecimiento. Hubo una selección de 35 estudiantes, de los cuales 18 fueron al mirador, mientras el resto hacia fuego, parapetados detrás de las ventanas del Salón de Estudios. El enemigo fue rechazado. El congreso pudo seguir sesionando y la proyectada Constitución estaba a salvo.
Época de oro

La denominada "época de oro" del Colegio está asociada a su ilustre rector, el Dr. Alberto Larroque, quien asumió el cargo en 1854. La visión de este educador se puso de manifiesto en diversas reformas que abarcaban todas las áreas del quehacer educativo. La gestión de Larroque acrecentó el prestigio del Histórico, al que pronto comenzaron a acudir jóvenes de todas las provincias e incluso de países vecinos. De ideas republicanas, el ilustre rector del colegio provenía de una familia noble. Cuando falleció su padre, le comunicaron que le correspondía ostentar el título de barón, a lo que respondió con estas magníficas palabras: "La única nobleza que yo acepto y deseo es la nobleza del corazón".
Estudiantes ilustres

Indudablemente, el Histórico ha tenido un papel fundamental en el destino político y cultural del país. La lista de alumnos ilustres no requiere de mayores comentarios:

Presidentes de la República Argentina

General Julio Argentino Roca, Dr. Victorino de la Plaza y el Dr. Arturo Frondizi.
Vicepresidente de la República Argentina

Dr. Francisco Beiró y Dr. Juan H. Quijano.
Ministros Nacionales

Onésimo Leguizamón, Isaac Chavarría, Wenceslao Pacheco, Valentín Virasoro, Eduardo Wilde, Antonio Sagarna, Luis R. Mac Kay y David Blejer.
Presidente de la Corte Suprema de la Nación

Federico Ibarguren.
Ministro de la Corte Suprema de la Nación

Nicanor González del Solar.
Ministros de la Provincia de Entre Ríos

José J. Sagastume, Amadeo Benítez, José Lino Churruarín y José R. Baltoré.
Juristas

Lisandro Segovia, José O. Machado, David Tezanos Pintos, Rodolfo Rivarola, Eusebio Gomez y Julio Fonrouge.
Escritores y Poetas

Olegario Víctor Andrade, José S. Alvarez (Fray Mocho), Diego Fernández Spiro, Victoriano Montes, Martín Coronado, Daniel Elías, Delio Panizza, Cayetano Córdoba Iturburu, Martiniano Leguizamón y Carlos Mastronardi.